ФБР занимается расследованием серии убийств, совершённых неизвестным серийным убийцей. За привычку сдирать кожу с убитых им женщин его прозвали «Буффало Билл» (в честь американского деятеля и предпринимателя Буффало Билла, убивавшего бизонов). Не находя зацепок, ФБР решает обратиться за советом к убийце-каннибалу, бывшему психиатру, опасному Ганнибалу Лектеру, пребывающему в изоляторе психиатрической больницы. Для беседы к нему направляют молодую курсантку Академии ФБР Кларису Старлинг.
Между Лектером и Старлинг возникает эмоциональная связь. Лектер начинает играть с ней в странные психологические игры: он соглашается помогать Кларисе лишь в том случае, если она откроет ему подробности своей жизни. Старлинг открывает Лектеру часть своих детских воспоминаний, связанных с сильными психологическими переживаниями о том, как она бежала из дома своих приёмных родителей, пытаясь спасти от забоя ягнёнка. В качестве своеобразного обмена он обращает её внимание на некоторые детали в деле, опираясь на которые, та, в конечном итоге, и находит след, ведущий к Буффало Биллу.